Por volta do ano 1000, tribos tupis procedentes da Amazônia expulsaram os antigos habitantes da região do Recôncavo Baiano, falantes de línguas macro-jês, para o interior do continente. No século XVI, quando os primeiros europeus chegaram à região, ela era habitada pela tribo tupi dos tupinambás.[7]
O início da colonização europeia da região data do início do século XVII. Jaguaripe surgiu durante a 3ª Governadoria-Geral do Brasil - a de Mem de Sá - 1558-1572. Para que fosse facilitado o trabalho jesuíta (a conselho do padre Manuel da Nóbrega), instituiu-se a política de juntar várias aldeias de diferentes silvícolas em missões próximas às vilas (era o chamado "descimento". Este trabalho era dirigido por jesuítas, que asseguravam a educação cristã dos filhos da terra e os integravam à sociedade.
Com isto, surgiu a missão da Ilha de Itaparica, em 1560, sob a inspiração da Santa Cruz, criada pelo padre Pedro Lírio da Grã. Entre 1560 e 1568, apareceu uma grande epidemia de varíola que dizimou grande parte do centro. Então, os jesuítas resolveram transferir a aldeia de Santa Cruz com os índios ainda sadios para Jaguaripe, ou seja, para o local situado a duas léguas da foz do rio (onde hoje se encontra a cidade), até que findasse a peste.
Neste tempo, foi construída uma igrejinha, em torno da qual começaram a aparecer moradores que foram se fixando ali e formando o povoado que, mais tarde, se tornaria freguesia. A doação de sesmarias que obrigava os sesmeiros a cultivar a terra e construir engenhos influiu sobremaneira para o crescimento do povoado. A primeira beneficiária de sesmarias na região foi Ana Álvares, filha mais velha do Caramuru (sesmaria dada por Mem de Sá).
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